סרטן השד הוא הגידול הממאיר השכיח ביותר בנשים בעולם, כמו גם בישראל, והוא הגורם המוביל לתמותה מסרטן בקרב נשים. מדי שנה מאובחנות בישראל יותר מ-5,000 נשים עם סרטן שד חודרני. הודות לתכנית הסקר לגילוי מוקדם, אחוז הנשים המאובחנות עם מחלה גרורתית נמוך ועומד על כ-3%. ועדיין, כ-1,000 נשים נפטרות בישראל מסרטן שד מדי שנה.
"סוגי סרטן השד נחלקים לשלוש קבוצות עיקריות, לפי המאפיינים הביולוגיים של הגידול: סרטן שד המבטא ביתר קולטנים מסוג HER2, סרטן שד עם ביטוי יתר של קולטנים להורמונים (לאסטרוגן ו/או לפרוגסטרון) וסרטן שד מסוג Triple negative אשר אינו מבטא ביתר קולטנים לאסטרוגן, פרוגסטרון ו-HER2", מסבירה פרופ' שני פאלוך-שמעון, מנהלת היחידה לאונקולוגיה של השד, המרכז הרפואי הדסה, יו"ר החוג הארצי לאונקולוגיה של השד.
"סרטן שד עם ביטוי יתר של קולטנים להורמונים (+HR) וללא ביטוי יתר של קולטנים ל-HER2י(-HER2) הוא הסוג השכיח ביותר ומהווה כ-70% מכלל גידולי סרטן השד. למרות ששיעורי ההישרדות בסרטן שד מוקדם מסוג זה גבוהים, בשלב הגרורתי שיעורי ההישרדות נמוכים יחסית וכשליש מהנשים בלבד בשלב גרורתי שורדות חמש שנים".
כיצד מוטציות ב-PIK3CA משפיעות על מהלך המחלה?
"סרטן שד הורמונלי גרורתי מאופיין במספר גורמים פרוגנוסטיים שליליים המשפיעים על מהלך המחלה. בולטים ביניהם מוטציות בגן PIK3CA ועמידות לטיפול האנדוקריני, כאשר ידוע כי נוכחות מוטציות ב-PIK3CA תורמת להתפתחות עמידות לטיפול האנדוקריני. מוטציה ב-PIK3CA, הנמצאת בכ-35% מגידולי סרטן השד מסוג +HR מאיצה פעילות בלתי מבוקרת של חלבון PI3K, דבר אשר מוביל להתחלקות תאי הסרטן ולהתפשטות מואצת של הגידול.
"מטופלות עם חזרת מחלה מהירה ומוטציה ב-PIK3CA, שמהווה דרייבר עיקרי לעמידות, הן בעלות פרוגנוזה גרועה. מכאן הצורך לטיפול מותאם אישית שישפר את תוצאות היעילות ואת הפרוגנוזה של מטופלות אלו, אשר מהלך המחלה שלהן שונה עם נטייה להתקדמות מהירה של המחלה".
מהי מטרת הטיפול בסרטן שד גרורותי?
"מאחר שלא ניתן לרפא כיום סרטן שד גרורתי, מטרת הטיפול היא הארכת חיים תוך שמירה על איכות חיים. הבחירה בסוג הטיפול למחלה גרורתית תלויה במאפייני המטופלת ומחלות הרקע שלה ובנוסף במאפייני הממאירות - האם מדובר בהופעה של מחלה גרורתית ראשונית; האם מדובר במחלה שהופיעה על טיפול אנטי הורמונלי או זמן קצר (עד שנה) לאחר סיומו או שמדובר בחזרת מחלה מאוחרת. כאשר מאבחנים מחלה גרורתית, יש ערך גדול לאפיון גנומי ומולקולרי על ידי ביצוע ביופסיה ובדיקות גנומיות ומולקולריות.
"עמידות לטיפולים אנדוקריניים מאופיינת בפרוגנוזה גרועה יותר עם שיעורי הישרדות נמוכים יותר במטופלות עם עמידות ראשונית ושניונית (Primary and secondary endocrine resistance) לעומת מטופלות הרגישות לטיפול אנדוקריני (Endocrine sensitive)".
אילו טיפולים היו מקובלים עד כה בסרטן שד גרורתי מסוג -HR+/HER2 עם מוטציה ב-PIK3CA?
"עד לאחרונה, בנשים שאובחנו עם סרטן שד גרורתי מסוג -HR+/HER2 עם מוטציה ב-PIK3CA בזמן טיפול אנטי הורמונלי או עד שנה מסיומו, לא היה טיפול מותאם אישית עבורן/ קו הטיפול הראשון היה מתן טיפול אנטי הורמונלי יחד עם מעכב CDK4/6. מעכבי PI3K עד כה ניתנו בקווי טיפול מתקדמים יותר ואופיינו בפרופיל בטיחות מאתגר".
מהו החידוש בטיפולים מסוג מעכבי PI3K?
"אינבוליסיב (אייטובבי) הוא מעכב PI3K הנקשר בצורה סלקטיבית לתת יחידה אלפא של PI3K ובכך מסייע בהאטה ובעצירה של צמיחתם וחלוקתם של תאי הסרטן. לאינבוליסיב מנגנון פעולה ייחודי: מעבר להיותו מעכב PI3K הוא מוביל לדגרדציה של חלבון PI3K. מנגנון הפעולה הייחודי של אינבלוסיב תורגם במחקר INAVO120 לתוצאות חיוביות משמעותיות מבחינת היעילות והבטיחות".
אילו ממצאים מחקריים תומכים במתן אינבוליסיב כטיפול קו ראשון בחולות עם סרטן שד גרורתי מסוג -HR+/HER2 עם מוטציה ב-PIK3CA?
"המשלב עם אינבוליסיב אושר על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) במסלול אישור של Breakthrough Therapy Designation, ששמור לתרופות פורצות דרך, בהתבסס על ממצאיו של מחקר INAVO120, ולאחרונה נרשם גם בישראל.
"מחקר INAVO120, מחקר פאזה 3, השווה בין אינבוליסיב לפלצבו יחד עם מעכבCDK4/6 וטיפול אנטי הורמונלי. המחקר הראה כי המשלב עם אינבוליסיב הדגים שיפור משמעותי סטטיסטי וקליני הן בהישרדות הכוללת והן בהישרדות ללא התקדמות מחלה. בהישרדות הכוללת, המשלב עם אינבוליסיב הדגים רווח אבסולוטי של שבעה חודשים (34 לעומת 27 חודשים) והפחתה של 33% בסיכון לתמותה (HR=0.67 (0.48, 0.94) p=0.0190) (תרשים מס' 1).
תרשים 1. המשלב עם אינבוליסיב הדגים שיפור משמעותי סטטיסטי וקליני הן בהישרדות הכוללת והן בהישרדות ללא התקדמות מחלה
"זו הפעם הראשונה שתרופה ממשפחת מעכבי מסלול PI3K מדגימה שיפור מובהק סטטיסטי וקליני בהישרדות הכוללת. בנוסף, טיפול משולב עם אינבוליסיב הדגים שיפור משמעותי סטטיסטי וקליני עם יותר מהכפלה ב-mPFS של כעשרה חודשים (17.2 לעומת 7.3 חודשים) והפחתה של 58% בסיכון להתקדמות מחלה או מוות HR 0.42 (0.32, 0.55)" (תרשים מס' 2).
תרשים 2. המשלב עם אינבוליסיב הדגים שיפור משמעותי סטטיסטי וקליני הן בהישרדות הכוללת והן בהישרדות ללא התקדמות מחלה
"יתרה מזאת, תוספת של אינבוליסיב דחתה משמעותית בכשנתיים (35.6 לעומת 12.6 חודשים) את הזמן מהרנדומיזציה ועד מתן כימותרפיה HR=0.43 (0.3, 0.6)) (תרשים מס' 3).
תרשים 3. תוספת של אינבוליסיב דחתה משמעותית בכשנתיים (35.6 לעומת 12.6 חודשים) את הזמן מהרנדומיזציה ועד מתן כימותרפיה
"מבחינת ה-Patient reported outcomes, מטופלות שקיבלו את המשלב עם אינבוליסיב העידו על שמירה על התפקוד הפיזי היומיומי ועל איכות החיים שלהן וכמו כן העידו על זמן ארוך יותר עד להחמרת עוצמת הכאב, עם הבדל משמעותי של יותר משנה (31 חודשים לעומת 18 חודשים).
בהיבט הבטיחות, מנגנון הפעולה של אינבוליסיב, שמתבטא בספציפיות גבוהה, תורגם לפרופיל תופעות לוואי נסבל היטב הניתן לניהול לצד איכות חיים טובה, עם שיעורי הפסקות טיפול נמוכים יחסית (6.8%), גם בהתחשב בכך שמדובר בטריפלט הכולל מעכב PI3K פוטנטי במיוחד. תופעות הלוואי העיקריות כללו היפרגליקמיה, שלשולים ופריחות, כאשר רוב תופעות הלוואי מופיעות בתחילת הטיפול וניתנות לניהול עם טיפול תומך. התרופה ניטלת פומית פעם ביום".
האם ממצאי המחקר השפיעו על ה-Standard of care במחלה זו?
"בהחלט. מתן טיפול משולב עם אינבוליסיב, פלבוציקליב ופולובסטרנט כטיפול בקו הראשון הוכלל והומלץ בכל ההנחיות הבינלאומיות ובאלגוריתמים של מובילי הדעה המוצגים בכנסים כסטנדרט טיפולי בחולות עם מוטציה ב- PIK3CA ועמידות לטיפול אנטי הורמונלי".
האם יש לך ניסיון עם התרופה?
"טיפלתי במספר מטופלות עם התרופה במסגרת מחקרים ובמסגרת טיפולי חמלה עם תגובות טובות וסבילות מצוינת".
לסיכום, אומרת פרופ' פאלוך, הממצאים המחקריים הנוגעים לאינבוליסיב שינו באופן מהותי את הפרדיגמה הטיפולית והפכו את בדיקת המוטציה ב-PIK3CA לקריטית טרם קבלת החלטה טיפולית בקו הראשון עבור מטופלות אלו. תוצאות אלו מהוות practice changing ומייצגות שינוי מהותי בגישה טיפולית מותאמת אישית למטופלות עם פרוגנוזה קשה. הטיפול מאפשר הארכת חיים עם שליטה ממושכת במחלה ושמירה על איכות החיים עבור אוכלוסיה זו. הכללת הבדיקה הגנומית והתרופה בסל לקו טיפול ראשון יכולה להיטיב מאוד עם המטופלות בהיבט הפרוגנוזה, תוך שמירה על איכות חייהן.
ספרות:
1. https://www.health.gov.il/Pages/HomePage.aspx
2. Lambertini M, Blondeaux E, Bisagni G, et al. EClinicalMedicine. 2023;59:101931.
3. Fillbrunn M, Signorovitch J, André F, et al. BMC Cancer.2022;22(1):1002.
4. Jhaveri KL, et al., N Engl J Med.2025, 393:151-161
5. Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelinesin Oncology (NCCN Guidelines®) for Breast Cancer V.6.25
6. AGO Guidelines Breast Version 2025.1
7. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline, v1.2 April 2025
8. Martínez-Sáez O, Chic N, Pascual T, et al. Breast Cancer Res.2020;22(1):45.
9. משה"ב, המרכז הלאומי לבקרת מחלות, סרטן השד בישראל, עדכון נתוני היארעות ותמותה לשנת 2021, אוק' 2024.
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות